近日，我院肝脏肿瘤多学科团队首席专家、肝外科主任王鲁教授领衔的研究团队，发布了一项聚焦肝内胆管癌化疗耐药难题的重要研究成果。该研究历时三年，成功锁定肝内胆管癌化疗耐药的新机制，并提出GPX4抑制剂联合化疗的创新治疗策略。数据显示，这一“组合拳”不仅能高效杀伤耐药肿瘤细胞，显著改善肝内胆管癌化疗耐药性，且未发现明显毒副作用，为晚期肝内胆管癌患者突破治疗困境、延长生存期带来新希望。
此项重要研究成果已在国际知名期刊《Advanced Science》发表，王鲁教授、王龙蓉教授和林镇海教授为该研究通讯作者，陈志文博士和单季军博士为共同第一作者，该文章影响因子为14.1分。
肝内胆管癌：隐匿而凶险的“致命杀手”
肝内胆管癌是一种起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来在全球范围内发病率呈快速上升趋势，在我国及东南亚地区尤为明显。
据了解，肝内胆管癌早期症状隐匿且侵袭性强，多数患者在确诊时已处于晚期、失去手术机会，5年总体生存率仅约9%，被视作致命性极强的肿瘤类型，堪称“致命杀手”。目前，临床主要依赖于吉西他滨联合顺铂为主的综合治疗，但因疗效局限及化疗耐药，导致患者中位总生存期仅为11.7个月左右，治疗面临严峻的挑战。
“化疗耐药犹如给肿瘤细胞穿上了一层‘防弹衣’，这是导致肝内胆管癌治疗疗效不佳的关键因素，”王鲁教授指出，“‘破甲’的关键在于解析化疗耐药机制,寻找肝内胆管癌的突破性治疗策略,从而为患者赢得更长的生存时间。’”
破解耐药之谜：激活铁死亡治疗新径
为了揭开肝内胆管癌化疗耐药的神秘面纱，王鲁教授团队展开了深入研究。研究人员发现，PAX8-AS1这一基因在化疗耐药的肝内胆管癌细胞中呈现高表达状态，且与患者的不良预后密切相关。
经过三年的研究，团队进一步揭开了PAX8-AS1基因为肿瘤细胞构建“防弹衣”，导致患者产生耐药的双重机制。
一方面，PAX8-AS1能够与p62蛋白结合，增强p62与KEAP1之间的亲和力，进而激活NRF2信号通路，驱动铁死亡核心抑制因子GPX4转录；另一方面，PAX8-AS1还可与m6A阅读蛋白IGF2BP3相互作用，增强GPX4 mRNA的稳定性，进一步提高GPX4的表达水平，最终使肿瘤细胞抵抗化疗药物诱导的铁死亡，从而产生耐药。
“只有通过对PAX8-AS1/GPX4轴的双重调控，揭开肿瘤细胞的‘隐形护盾’，我们才能够重新激活肿瘤细胞的铁死亡过程，恢复其对化疗的敏感性”，共同通讯作者林镇海教授解释道。
创新联合疗法：为临床治疗开辟新径
基于铁死亡核心抑制因子GPX4这一关键突破口，研究团队提出了靶向GPX4激活铁死亡的创新治疗策略，并在动物实验模型中开展了与吉西他滨、顺铂联合使用的实验。结果显示，这一联合治疗方案不仅能有效杀伤原本对化疗耐药的肿瘤细胞，显著改善肝内胆管癌的化疗耐药性，还未观察到明显的毒副作用。
“该研究不仅揭示了PAX8-AS1/GPX4轴在肝内胆管癌化疗耐药中的关键作用，更为开发预测化疗疗效的生物标志物、优化临床治疗策略提供了坚实的科学依据，”王龙蓉教授表示，“这一创新联合治疗策略不仅为晚期肝内胆管癌的治疗开辟了‘新航道’，随着研究的深入，未来有望进一步提高化疗疗效，帮助更多对化疗耐药的患者延长生存期。”
