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肿瘤内科临床研究成果在2021年度ASCO喜获丰收

发布日期:2021年04月16日 点击数量:556次

每年一度的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)是目前世界上规模最大且最具影响力的临床肿瘤学大会。我院肿瘤内科临床研究成果喜获丰收,在最近2021年度ASCO的投稿中获得 2 项壁报讨论(poster discussion)、5项壁报展示(poster)、以及 6 项摘要发表(publication)的录用。ASCO年会论文交流共分6个等级,根据重要性排序依次为口头汇报(oral)、壁报讨论(poster discussion)、壁报展示(poster)、摘要发表(publication)和拒稿(reject)。每年 ASCO 会议收到五、六千份以上的摘要,每个领域或主要大癌肿的口头汇报(oral)、壁报讨论(poster discussion)仅约20项,被录用为oralposter discussion的项目一般均为重量级的研究成果,可能改变临床实践、或者极具进一步研发前景。让我们先来了解录用摘要的主要成果,先睹为快。


一、乳腺癌

    胡夕春主任为首的乳腺肿瘤团队在乳腺癌研究领域深耕多年,曾获得多项重大研究成果,包括发表在国际顶级杂志Lancet Oncology上的论文曾改变国外指南。近年来,除牵头乳腺癌的新药临床试验项目数排名居国内前列以外,还开展多项研究者发起的临床研究项目。继2020年获得欧洲肿瘤学年会(ESMO 会议)mini-oral 机会后最近在2021 ASCO年会投稿中又获得poster discussion3poster的佳绩。


    1.       入选为poster discussion的研究: 注射用A166治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的期临床试验

    乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤,在乳腺癌患者中,HER2阳性患者的比例达到20%25%,其肿瘤生物学特征恶性程度高,转移和死亡率更高。一线用药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及两种药物的固定剂量组合制剂均显著改善了HER2 阳性乳腺癌患者的临床获益和生存期,二线用药包括拉帕替尼联合卡培他滨,吡咯替尼联合卡培他滨或T-DM1等方案,但是这类患者的三线及以后治疗,仍然面临有效治疗手段不足的困境。

抗体偶联药物(ADCs)通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合,将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶,并释放毒素分子高效杀伤肿瘤细胞,由此也为HER2 阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。ADCs经历三代技术变革,现有技术可克服抗体的免疫原性问题,提高连接体稳定性,更好地利用高毒性小分子,同时连接策略和弹头的多样化为改善药物在肿瘤中的转运提供了新的机会,减少了暴露于正常组织的药物浓度,有效提高了ADC的治疗指数。注射用A166作为第三代抗HER2-ADC药物,通过稳定的可裂解Val-Cit连接体,将高活性毒素分子Duo-5(微管蛋白抑制剂)定点定量偶联到HER2抗体上。

    此次入选poster discussionA166中国临床I期剂量递增和扩展阶段的研究数据,由胡夕春主任主持完成。中国KL166-Ⅰ-01临床研究是一项评估注射用A166每三周一次单药治疗HER2表达不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的期临床研究。该研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。研究结果显示,A166抗体与毒素分子在血液中结合稳定,符合预期设计,整体耐受性、安全性良好,无间质性肺炎和明显的骨髓抑制及胃肠道毒性,相较于同靶点已上市ADC具有明确的安全性优势,在经过多线抗HER2治疗后的HER2阳性乳腺癌患者中显示出具有临床意义且较优的抗肿瘤活性,预期可为HER2阳性乳腺癌患者提供一种高效低毒的治疗选择。目前该项目针对HER2+乳腺癌的末线患者的注册临床研究正在准备启动。


    2.  入选为poster的研究:在一/二线治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者中比较长春瑞滨联合或不联合阿帕替尼的疗效和安全性的随机、对照II 期临床试验(NAN 研究)

    对于多线治疗失败的三阴性乳腺癌(TNBC)尚无标准治疗方法。阿帕替尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,对TNBC具有良好的抗血管生成和抗肿瘤作用。对于化疗联合阿帕替尼,目前尚无随机对照文献发表,但在部分临床实践中已观察到一定的疗效。由张剑教授、胡夕春主任主持的NAN研究(NCT03254654)旨在以化疗为对照,评估化疗联合阿帕替尼对一线/二线治疗失败的晚期TNBC患者的安全性和有效性;还尝试探究阿帕替尼新的给药方式,即在长春瑞滨化疗前给予小剂量阿帕替尼5天,可能带来血管正常化时间窗,增加NVB的疗效,减少阿帕替尼副反应。

    该项临床试验纳入了一线或二线治疗失败的晚期TNBC患者66例, 1:1的比例随机分配,对照组(N方案)接受长春瑞滨25mg/m2d1815),q28d,试验组(NA方案)接受长春瑞滨20mg/m2d71421)联合阿帕替尼(250mg qd起始,d1-5d8-12d15-19,如果可耐受,第二个周期可提升为500mg qd),q28d。主要终点是无进展生存期(PFS);结果显示与长春瑞滨单化疗组相比,联合治疗组的PFS明显延长,毒性增加但可耐受。NAN研究为乳腺癌中首个阿帕替尼联合化疗对比化疗的随机对照临床研究,并初步取得良好效果,值得进一步探索。


3.       入选为poster的研究:CDK4/6抑制剂SHR6390联合吡咯替尼和来曲唑治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌的Ib期研究(LORDSHIPS研究)

    MonarcHER研究表明在三线及以上HR+/HER2+ MBC患者中使用Abemaciclib联合曲妥珠单抗及氟维司群较曲妥珠单抗联合化疗显著提高PFS8.3 vs 5.7个月)。LORDSHIPS Ib/II期研究旨在1-2线患者中评估CDK4/6抑制剂SHR6390联合吡咯替尼和来曲唑的安全性和有效性。目前公布Ib期的研究结果。

    LORDSHIPS研究由胡夕春主任、张剑教授主持, 纳入1-2线HR+/HER2+ MBC患者,给予来曲唑、吡咯替尼和新型CDK4/6抑制剂SHR6390口服治疗。在“3+3”剂量探索阶段,来曲唑为固定剂量2.5mg/d,吡咯替尼和SHR6390起始以400mg/d125mg/d剂量给药(Level I)。若起始剂量可耐受,则升高剂量至吡咯替尼400mg/dSHR6390 150mg/dLevel H); 反之,则降低剂量至吡咯替尼400mg/dSHR6390 100mg/dLevel L1),或吡咯替尼320mg/dSHR6390 125mg /dLevel L2)。Ib期主要研究终点为剂量限制毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)、期推荐剂量(RP2D)、安全性和有效性。

    截至202141日,Ib期共纳入15例受试者(Level I 5例、Level L1 6例、Level L2 4)。其中6例曾接受晚期系统治疗,10例曾接受曲妥珠单抗治疗。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞计数减少(n = 6),白细胞计数减少(n = 4),口腔黏膜炎(n = 4)和腹泻(n = 3)3例患者(Level I 2例,Level L1 1)出现DLT,所有DLT均为3级口腔黏膜炎。15例可评估疗效的患者中,确认客观缓解率(ORR)达66.7%,疾病控制率(DCR)达93.3%

    LORDSHIPS研究为首个在1-2线HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中,探索全口服三联方案(吡咯替尼+来曲唑+SHR6390)的临床研究,在抗HER2一、二线人群ORR66.7%,临床疗效未来可期。


4.      入选为poster的研究: 68Ga-HER2亲和体PET/CT检测乳腺癌患者多病灶HER-2表达的探索性研究

    抗HER2靶向药物治疗是HER2阳性早期或晚期乳腺癌的标准治疗方法,明确肿瘤的HER2状态有助于诊断和治疗。然而,体内肿瘤的HER2表达存在空间和时间的异质性,不同病灶、甚至同一病灶的不同点之间均可能存在不同的表达,常规的肿瘤样本HER-2检测只是某一点的检测,不能反映整体及不同病灶的真实表达水平。血液ctDNA 检测有助于了解整体水平,但仍不能了解不同病灶的真实表达水平。为解决这一难题,胡夕春主任、张剑教授团队联合核医学科宋少莉主任团队开展了此项研究,采用一种新型显像:68Ga-NOTA-MAL-MZHER268Ga-HER2)亲和体PET/CT来了解及区分患者体内每个病灶的HER2状态。

    该项目入组了24例肿瘤病灶HER2状态待明确的乳腺癌患者,进行68Ga-HER2亲和体PET/CT检查。结果发现68Ga-HER2亲和体在体内摄取的异质性明显,在同一个病人体内最大差异为8.5倍,不同病人之间最大差异为11倍。在11个病理证实为HER2阳性的病灶中,68Ga-HER2亲和体摄取100%阳性。

    68Ga-HER2亲和体PET/CT检测初步显示了与病理组织检测结果很高的吻合率,并显示了HER2状态在不同病灶、不同个体之间的巨大异质性,极具研发与应用前景。项目组正在开展研究来探索68Ga-HER2亲和体PET/CT对转移性乳腺癌无创分型的作用以及68Ga-HER2亲和体PET/CT动态监测在抗HER2治疗疗效中的预测价值。


二、胃肠肿瘤

    以郭伟剑教授为首的消化肿瘤团队致力于胃癌、肠癌的临床与基础研究,除牵头或参与多项新药试验以外,也开展了多项研究者发起的临床研究,在最近的ASCO投稿中也取得好成绩:获得poster discussionposterpublication1项。


    1. 入选为poster discussion的胃癌研究:两药方案XELOX对比三药方案EOX 一线治疗晚期胃癌的三期临床试验

    晚期胃癌两药还是三药更优多年来存在争议。早有3期临床试验结果显示DCF 三药方案疗效优于 CFDDP+5-Fu)两药方案,但存在问题:一方面,三药带来OS的实际延长很有限(中位OS 差异不到 1个月),且以明显增加的毒性为代价;另一方面,对照组为传统的CF方案,如改为疗效可能更优的新一代XELOXSOX方案后(在REAL2研究中,三药方案ECF中的CF改为奥沙利铂、卡陪他滨后成为的EOX方案治疗组OS 明显长于ECF 治疗组,提示新一代的奥沙利铂、卡陪他滨组合疗效可能优于传统的CF方案),三药相较于两药本来就有限的生存获益可能就不复存在。

    为验证这个设想并解决两药、三药方案孰优孰劣问题,郭伟剑教授、朱晓东教授团队联合国内多家中心(山西肿瘤医院王育生主任团队、中国科技大学第一附属医院何义富主任团队、中国科学院大学附属肿瘤医院应杰儿主任团队、南通大学附属肿瘤医院杨磊主任团队、苏州大学附属第三医院吴俊主任团队、郑州大学第一附属医院秦艳茹主任团队等)开展了两药方案XELOX对比三药方案EOX 一线治疗晚期胃癌的多中心随机对照三期临床试验,主要终点为PFS,非劣效设计。经过5-6年的努力,完成了448例的入组, ITT人群、PP集均取得了XELOX两药组的PFS非劣于 EOX 三药组的预期成果,达到了主要终点,而两药组的不良事件(AE)明显低于三药组。

    该研究结果具有重要的临床价值,两药的疗效非劣于三药,而毒性更低、安全性更好,提示对于晚期胃癌的一线姑息治疗,两药方案是更好的选择, XELOX 可成为标准一线方案。尽管近年免疫治疗异军突起,已有报道胃癌一线治疗中PD1抗体Nivo联合化疗取得了较单纯化疗更好的效果,但化疗仍是基础。


2. 入选为poster 的肠癌研究:诱导化疗后原发灶切除对比单独化疗治疗伴不可切除转移灶且无原发灶症状的晚期肠癌的随机对照II期临床试验

    多年来,对于伴不可切除转移灶、且无原发灶症状的晚期肠癌,是否有必要切除原发灶存在很大争议,缺少前瞻性随机对照研究数据。2020ASCO报道了首个前瞻性随机对照研究(JCOG1007研究)结果,最近在顶级杂志JCO发表,共入组160余例,随机分为手术组与化疗组,结果发现原发灶切除并不能带来生存获益。最近,另有一项前瞻性对照研究结果发表在 Cancers 杂志上,入组随机了40余例,发现原发灶切除有带来生存获益的趋势,但因病例数少未达统计学差异。

    郭伟剑教授团队与大肠外科李心翔教授团队也协作开展了一项前瞻性随机对照II期临床试验,研究设计为先XELOXFOLFOX诱导化疗3月,未出现进展或原发灶事件(需干预的梗阻、出血、穿孔)者随机分组,分为手术组(手术切除原发灶后再继续化疗)与化疗组(继续化疗);不同于前述最近报道的2项前瞻性临床试验(入组后即随机,分到手术组者先手术后化疗、化疗组者单化疗)。共入组140例,16例因原发灶事件(15例梗阻、1例穿孔)、21例因转移灶进展、3例转化为根治性切除、12例其他原因(撤回知情、失访、错误入选等)提前出组,86例进入随机,分入手术组(42例)、化疗组(44例)。主要研究终点为TTF(至策略失败时间),次要终点包括PFS,OS,安全性。结果两组的TTFPFSOS均无明显差别。

    该研究结果提示,对于伴不可切除转移灶、且无原发灶症状的晚期肠癌,诱导化疗后切除原发灶也不能带来生存获益,总体上不推荐原发灶切除。但在诱导化疗期间、随机后化疗组化疗期间,有少部分患者发生需手术干预的原发灶事件,仍需个体化处理。该研究对于临床治疗具有重要的指导意义。


三、肺癌

    以王佳蕾主任为首的胸部肿瘤团队潜心于肺癌的临床、基础及转化研究,近几年取得了一定的成绩,研究内容多次在WCLCESMO等国际会议上展示,在2021ASCO投稿中也获得1poster展示。

    入选为poster的小细胞肺癌血浆外泌体长链RNAs鉴定及应用研究:外泌体长链RNA包括信使RNA、长链非编码RNA和环状RNA,含有组织细胞特异分子,可作为潜在的肿瘤检测标志物。目前在SCLC领域,有关血液外泌体转录谱研究尚属空白。本研究鉴定了SCLC患者血浆外泌体特异转录谱,并探索了血浆外泌体长链RNAexLR)在SCLC诊断和预后中的应用价值。本研究纳入了接受依托泊苷联合卡铂/顺铂(ECEP)的标准一线化疗的SCLC患者及正常健康对照组人群。将一线化疗期间最佳疗效评价为CRPR,且在一线化疗结束后90天内未发生疾病进展的SCLC患者定义为化疗敏感组;将一线化疗期间最佳疗效评价为SDPD,或者患者在一线化疗期间或一线化疗结束后90天内发生疾病进展的SCLC患者定义为化疗耐受组。收集了SCLC患者基线血浆样本(其中部分患者收集了2疗程之后样本)和正常对照组血浆样本,并分离提纯血浆外泌体,抽提外泌体RNA进行高通量测序分析。研究结果显示,在我们获得的正常对照组样本和SCLC组样本的血浆exLRs表达谱中,生物信息学分析发现,SCLC组和正常对照组间、化疗敏感组和化疗耐受组间、治疗基线和治疗后间均存在显著差异表达的exLRs,且差异表达的基因在肿瘤相关的信号转导通路富集。本研究中SCLC患者一线化疗的ORR65.0%DCR90.0%,mPFS6.0个月(95% CI, 4.37.7个月)。多因素分析显示基线脑转移和基线骨转移是较差PFS的独立预测因素;且有223个基因是PFS的独立预测因子。进一步分析发现,SCLC组和正常对照组间差异表达的基因、化疗敏感组和化疗耐受组间差异表达的基因和PFS的独立预测基因三组间交集有10个基因。且这10个基因在SCLC组高表达,在化疗耐受组高表达,且其高表达是较差PFS的独立危险因素。本研究首次鉴定了SCLC患者血浆外泌体长链RNAs表达谱,证实了基于exLRs图谱鉴定生物标志物的可行性,且探索了血浆exLRsSCLC诊断、预后中的应用价值。


四、CMUP/黑色素瘤/软组织肉瘤

    胡夕春主任和罗志国教授领衔的CMUP团队,致力于研究原发不明肿瘤的肿瘤起源基因诊断和NGS指导治疗,多原发肿瘤的诊疗策略,投稿3CUPCMP的文章,均获得ASCO大会的Publication。罗志国教授为首的黑色素瘤/软组织肉瘤团队,针对恩度持续泵入联合化疗治疗粘膜黑色素瘤,以及罕见软组织肿瘤PEComa,投稿2篇文章,被录用为Publication